100%ヒトの生きた細胞だけで、血管や神経、臓器を再生する──。かつては夢のように考えられていた最先端の再生医療を実用化しようとしているのが、血管をはじめとする臓器を作るベンチャー企業、サイフューズだ。同社は2019年11月、佐賀大学と共同でバイオ3Dプリンターで作製した「細胞製人工血管」をヒトに移植する世界初の臨床試験をスタートした。

 血管だけではなく、軟骨、末梢神経、肝臓など様々な臓器を100%ヒトの細胞だけで作製することができる同社の技術は、国内外から注目を集めている。新たなシーズの開発拠点がある同社の東京ラボを訪ね、代表の秋枝静香氏と研究開発部細胞製品開発グループ研究者の髙井治美氏に、再生医療の製品開発の原点と独自性、今後の方向性について聞いた。

人工的な材料は一切使わない

 サイフューズが佐賀大学と共同で臨床に取り組むのは、腎不全で血液透析を受けている患者に患者本人の細胞だけで作った「細胞製人工血管」を移植する臨床試験だ。

 一般に血液透析では人工的に老廃物や余分な水分を取り除くために、効率的に血液を入れ替える出入口を確保する目的で、動脈と静脈をつなぎ合わせた「透析用シャント」と呼ぶ特殊な血管を造設する。このシャントには患者自身の静脈と動脈を使うのが一般的だが、それが難しい場合には、ポリウレタンなどでできた人工血管を用いる。しかし、人工血管は感染や狭窄、閉塞を起こしやすく、2~3年で入れ替えが必要になるのが課題だった。

バイオ3Dプリンターで作製した細胞製チューブ。血液が通れば血管になる。細胞構造体を積み上げて培養すれば、さらに長い血管チューブを作ることも可能だ(出所:サイフューズ)
バイオ3Dプリンターで作製した細胞製チューブ。血液が通れば血管になる。細胞構造体を積み上げて培養すれば、さらに長い血管チューブを作ることも可能だ(出所:サイフューズ)
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 「当社の細胞製人工血管の特徴は、人工的な材料を一切使わず100%ヒトの細胞からバイオ3Dプリンターを用いて、強度や厚みのある血管を作製しているところです。今回の臨床研究では、患者さまご自身の細胞から細胞製人工血管を作製し、移植することを予定しています。当社の技術で作製した細胞製人工血管は、外科的に縫合することが可能です。人工物を使わず患者さまご自身の細胞だけで作製しているので、拒絶反応や感染、狭窄などのトラブルが起こりにくく、ご本人の血管と同じように機能することが期待されています」。

 代表の秋枝静香氏はこう解説する。

サイフューズ代表の秋枝氏(写真:剣持 悠大)
サイフューズ代表の秋枝氏(写真:剣持 悠大)
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 再生医療としては、テルモが、患者から採取した骨格筋芽細胞を培養してシート状にし、重症心不全の患者に移植する心筋シート「ハートシート」を実用化して保険適用になっている。しかし、立体的な構造体を細胞だけで作るのは難しく、従来の再生医療の研究では、ポリ乳酸やコラーゲンスポンジなど生体吸収材料で足場を作り、牛や豚など動物由来の材料を混ぜるのが一般的だった。100%、ヒトの細胞だけで血管や臓器などをバイオ3Dプリンターで作るサイフューズの技術が、どれほど画期的なものであるかお分かりいただけるだろうか。

“剣山”に細胞を集め管にする

 細胞製人工血管を作るためには、まず、患者の皮膚組織から繊維芽細胞を採取する。その細胞を培養し、約1万個の細胞を集めたスフェロイドと呼ばれる団子状の塊を作る。傷口が治るときと同じように、生きている細胞は隣り合ったものとくっついて凝集していく性質があるため、専用の培養皿に入れると団子状になっていく。

剣山に刺してチューブの形状に積み立てた細胞の団子(左)。数日間で、細胞同士が凝縮して管になる(右)(出所:サイフューズ)
剣山に刺してチューブの形状に積み立てた細胞の団子(左)。数日間で、細胞同士が凝縮して管になる(右)(出所:サイフューズ)
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 この団子状の細胞を、バイオ3Dプリンターを用いて、華道に使う剣山のような細い針をチューブ形状に並べたものに積み立てる。すると、次第に隣り合った細胞が凝集してくっつき、細胞だけでできた管になる。くっついた細胞の管を剣山から外し、さらに、コラーゲン産出を促す循環培養を行って、細胞製人工血管を熟成させ、強度を高める。

バイオ3Dプリンター「Regenova(レジェノバ)」の内部。左の培養皿から1つ1つ小さな細胞の塊をノズルがピックアップし、3Dデザインソフトに設定された形に従って剣山に積み立てプリントしていく(写真:剣持 悠大、以下同)
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バイオ3Dプリンター「Regenova(レジェノバ)」の内部。左の培養皿から1つ1つ小さな細胞の塊をノズルがピックアップし、3Dデザインソフトに設定された形に従って剣山に積み立てプリントしていく(写真:剣持 悠大、以下同)
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バイオ3Dプリンター「Regenova(レジェノバ)」の内部。左の培養皿から1つ1つ小さな細胞の塊をノズルがピックアップし、3Dデザインソフトに設定された形に従って剣山に積み立てプリントしていく(写真:剣持 悠大、以下同)

 今回の臨床研究では、愛知県蒲郡市にあるジャパン・ティッシュ・エアリング社で細胞の培養やバイオ3Dプリンターを使った細胞製人工血管を作製する。一定の強度が確保されたら、細胞製人工血管を佐賀大学へ輸送し、移植に適しているか担当医が判定したうえで、患者の腕の動静脈へ移植し、まずは安全性を確認する。

3Dデザインソフト。設計通りプリントされているかチェックしながら、細胞を剣山に積み上げる作業は自動で進む
3Dデザインソフト。設計通りプリントされているかチェックしながら、細胞を剣山に積み上げる作業は自動で進む
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独自の製作法は細胞の性質を知り抜いた医師が発想

 細胞を剣山のような針に仮止めして凝集させれば細胞だけで立体的な血管、軟骨、臓器などができるのではないかとの発想は、同社の創業者である佐賀大学医学部臓器再生医工学講座の中山功一教授が九州大学在職中に考案した。

バイオ3Dプリンターに使う剣山。用途に合わせて、大きさ、形状が異なる剣山が開発されている。(出所:サイフューズ)
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バイオ3Dプリンターに使う剣山。用途に合わせて、大きさ、形状が異なる剣山が開発されている。(出所:サイフューズ)
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バイオ3Dプリンターに使う剣山。用途に合わせて、大きさ、形状が異なる剣山が開発されている。(出所:サイフューズ)

 「中山先生は整形外科医で、骨折の治療法をヒントに剣山を用いる立体構造の作製法を発明されており、骨がくっつくまでピンとプレートで固定する骨折の治療から、剣山のような針に細胞を固定する方法を考えついたと伺っています。今はバイオ3Ⅾプリンターで行っている作業も、最初はすべて手作業でしたが、金沢にある澁谷工業さまのご協力を得て、バイオ3Dプリンターを開発してからは、現在のように効率的にある程度の大きさの血管や組織を作れるようになりました」と秋枝氏は語る。

 同社は、九州大学と東京大学のキャンバス内に研究拠点となるラボを設置し産学連携を進めている。

 「当社が目指すのは、病気やけがで苦しむ患者さまに少しでも貢献すること。私たちがいくら新しいものを開発しても、移植してくださる医師や関係するスタッフの先生方、サポートしてくださる方々がいらっしゃらなければ研究開発は成り立ちません。また、研究開発を進めるうえで、実際に多くの患者さまを診ている現場の先生方の声は重要ですので、産学連携は必須です。九州大学、東京大学以外にも、多くの大学の先生方と共に研究開発を進めています」(秋枝氏)

細胞製血管など強度の必要なものは、クリーンルームの中で循環培養し熟成させる(写真:剣持 悠大、以下同)
細胞製血管など強度の必要なものは、クリーンルームの中で循環培養し熟成させる(写真:剣持 悠大、以下同)
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 取材当日、同社の東京ラボでは、バイオ3Dプリンター「Regenova(レジェノバ)」が目まぐるしく動いていた。3Dプリンターには幅9㎜の剣山が設置され、直径0.5mmの微小な細胞の塊を一つ一つ剣山の針に積み立てて、立体的な構造体を作り出していく。作製する臓器の種類によって大きさ、形状の違う剣山が開発されている。

 「作りたい形やサイズを3Dプリンターに入力することで、いろいろな形の構造体を作ることができます。患者さまから採取した細胞だけではなく、iPS細胞やES細胞を用いて立体的な臓器を作ることも可能です。強度が必要な血管などは、さらに、クリーンルームの中で熟成させます。細胞によって性格も違い、愛情をかければ育ってくれるのは子育てに似ているかもしれません」。研究開発部細胞製品開発グループの髙井治美氏は、説明する。

左が髙井氏
左が髙井氏
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順調な成長を遂げてこられたワケ

 欧米に比べ、日本はバイオベンチャーが育ちにくいといわれる。主たる技術が収益を得られるまでに時間も費用もかかるため、そこまで持ちこたえるのが難しいというのが、その一つの理由だ。そんな中で同社が順調な成長を遂げてこられたのは、独自の発想で開発したバイオ3Dプリンター「レジェノバ」や、それを小型化した「S-PIKE(スパイク)」の販売収益があることが大きい。2019年10月には総合商社の丸紅と提携し、バイオ3Dプリンターの欧米への販売を開始している。

 とはいえ、同社の主軸事業は、あくまで細胞製臓器の製作だ。実際、移植試験が始まった血管の他にも、産学連携で、自然修復が難しい骨軟骨や末梢神経の再生、肝臓構造体の実用化に向けた研究が進んでいる。骨軟骨に関しては患者から取り出した細胞から細胞製骨軟骨構造体を作り、人工関節を使う必要がある変形性膝関節症の治療選択拡大を目指す。

 また、京都大学との共同研究では、病気や事故で末梢神経などを損傷した患者の治療を目的に、患者の細胞から細胞製神経構造体(神経導管)の開発を進めている。神経を損傷した場合の現在の主流の治療法は、患者自身の脚の神経を採取し移植するか、シリコン製の人工神経を損傷部分に移植する方法が主流だ。中でも患者の脚の神経を使う方法では、採取した部分にしびれや痛み、麻痺などが生じるのか課題だった。これに対し、動物試験ではあるが、バイオ3Dプリンターで作った細胞製神経構造体を移植すると、切れた神経が再生し、感覚神経や運動神経の改善が確認されている。来年には細胞製神経構造体をヒトに移植する臨床試験も、スタート予定だという。

 肝臓構造体に関しては、製薬企業が新薬開発を進める際に必要な薬理試験、安全性試験の評価ツールとして活用されつつある。

 こう書くと、バイオ3Dプリンターを使えば、どんな臓器でも細胞から作ることができるのではないかと思えてくる。「モノづくりという意味では大よそどの臓器も作製可能だと思います。ただ、実際に患者さまの体に移植して本当に機能するかは別問題で、これから確認していくことになります」と秋枝氏。

 「将来的には、機能再生が難しいであろう脳などの開発にもチャレンジしてみたいですが、まずは現在開発が進んでいる血管、軟骨、末梢神経、肝臓構造体を着実に実用化させていくこと、そして次のパイプラインの開発を進めていくことを考えています」

「愛情をかければ育つのは細胞と同じ」

 患者の細胞をオーダーメイドで培養して細胞製構造体を作り、移植する再生医療の問題は、コストの高さだ。

 「細胞製血管や細胞製骨軟骨などが、多くの患者さまの治療に役立つようにするためには、企業として採算も考えつつ、保険診療で、できるだけ高価格にならないようにしたい。医薬品とは異なり、新しい分野である再生医療等製品は、規制当局の医薬品医療機器総合機構(PMDA)と新しく製品を出していく私たちが話し合いをしながら、開発している臓器ごとに交渉しています。大変な作業ですが、安全性・有効性をしっかりと担保した上で、コスト削減を図っていくためにはどうすれば良いのか、日々戦略を練っています」

 そう話す秋枝氏のライフワークのひとつは、理科や化学、生物の面白さを小中高生に伝えていくことだ。秋枝氏は理科の教員免許も取得しており、母校の中高一貫校での活動を中心に、小中高生や教員を対象にしたサイエンススクールを積極的に開催している。同社でも夏休み期間を利用した体験講座を開催している。

 「本来、理科嫌いな子はいないと思うので、多くのモノに直接触れる機会を増やすことが大切だと考えています。直接細胞を見たり、最先端の再生医療に触れる体験をすることで、何か一つでも記憶に残り、『理科って楽しいな』とか、科学者や研究者を目指す子が増えたらいいなと考えています。子どもたちは、毎日反応が違いますし成長していくのを見るのが本当に楽しい。愛情をかければ育ってくれるのは細胞と同じです」(秋枝氏)

 来年には、創業10年を迎える。5年後、10年後の展望を秋枝氏はこう話す。「まずは、国内で細胞製血管、軟骨、末梢神経など現在開発しているパイプラインについて着実に実用化に向けて進めていき、患者さまの治療選択肢を増やしていきたい。『細胞から希望をつくる』という思いで100%細胞だけで作られた当社の製品によって、幸せになる患者さまやご家族が増えたら嬉しいですし、当社のスタッフやサポートしてくださっている関係者も嬉しいと思います。世界中の患者さまに当社の技術で作製した組織や臓器をお届けできるような仕組みを構築していきたいです」

 秋枝氏を筆頭に、困っている患者に治療に役立つ臓器を届けるというゴールに向かってサイフューズは走り続けている。

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(タイトル部のImage:剣持 悠大)