無数の腸内細菌が腸内細菌叢(そう)を形成している腸。腸内細菌叢の乱れは免疫低下や肥満、炎症性腸疾患、うつ病などと密接な関係がある。近年は特定の菌を摂ったり、腸内細菌のエサとなる食物繊維を摂ったりする介入研究が盛んだ。しかし、北海道大学大学院先端生命科学研究院の中村公則准教授は、「腸内細菌叢は個人差が大きく、一様に“良い腸内細菌叢”を語るのは難しい。腸内細菌叢はカオスです」と話す。そんな中村准教授が、腸の新しいバイオマーカーとして注目しているのが、小腸に存在する「αディフェンシン」という免疫物質だ。腸内細菌叢を“宿主の側”から制御することで、新たな健康維持法や疾病予防・治療法の社会実装につなげようとしている。

「外から入れる」から「自前の免疫物質にアプローチする」へ

 ストレスによるうつ病や、加齢に伴い感染症に罹りやすくなるなどの「免疫老化」、さらには治療の決め手が見つからない炎症性腸疾患など、腸内細菌叢が関わる病態は多い。そんな病態の予防や治療に新たな突破口を見いだしたのが、北海道大学大学院先端生命科学研究院の中村公則准教授。2021年5月に腸内細菌叢と「うつ病」、6月に「免疫老化」をテーマとする論文を発表した。研究の糸口となったのは、小腸にある「パネト細胞」と、パネト細胞が分泌する「αディフェンシン」という免疫物質だ。

 ヒトの腸には無数の腸内細菌が棲んでいる。これらの菌がつくる微生物生態系を腸内フローラ、腸内細菌叢と呼ぶ。菌の構成は、食習慣や生活習慣、民族性や年齢などにより一人ひとり異なる。腸内細菌叢が健全に働くと、病原体を排除したり、健康を保つ「短鎖脂肪酸」を産生したりする一方、腸内細菌叢が破綻する(有害な腸内細菌が増える)と、肥満や脂肪肝、炎症性腸疾患、発達障害、うつ病、がんなどの発症につながることが明らかになっている。

 「腸内細菌叢を良い状態に保つために、研究現場ではこれまで、有用菌や腸内細菌のエサを外から入れる、という発想がとられてきました。しかし、腸内細菌叢は個人差が大きく、無数の菌のネットワークが宿主(寄生する相手。ここではヒト)にどう影響するのかを追究するほど、正解がぼやけてカオス状態に陥る、という現実がありました。腸内細菌叢の適切な制御法を知るため、私たちは、宿主を主体として考える発想に切り替えました。宿主には何らかの手段で、自らの判断によって必要な腸内細菌を選ぶ仕組みが存在するはずだと考えたのです」(中村公則准教授。以下、コメントは全て同)

北海道大学大学院先端生命科学研究院准教授の中村公則氏(写真提供:中村氏)
北海道大学大学院先端生命科学研究院准教授の中村公則氏(写真提供:中村氏)

 中村准教授が着目したのが、小腸粘膜のくぼみに存在する「パネト細胞」とそこから分泌される「αディフェンシン」だ(図1、2)。パネト細胞は、小腸にのみ存在する細胞で、食事から吸収された食成分や体内に侵入した病原体に反応しαディフェンシンを分泌する。αディフェンシンは「抗菌ペプチド」とも呼ばれ、体内に侵入した病原体の殺し屋として働く「自然免疫」の重要な担い手としての働きが既に分かっていた。

 そんな中、中村准教授らは、(1)αディフェンシンは小腸だけでなく、その下流の大腸の内腔にも存在すること、さらには、(2)αディフェンシンは宿主にとって不利益になる病原菌や日和見菌(存在比率が増えると不利益を起こすことがある)を排除し、有利な働きをするビフィズス菌や乳酸菌とは共生していることを証明した[1]。「つまり、αディフェンシンは腸内細菌が宿主に有益かどうかを選別し、共生か排除かを選択することによって腸内細菌叢を適切にコントロールしていることが分かったのです」。

図1●腸内細菌叢に影響を与える因子
図1●腸内細菌叢に影響を与える因子
腸内細菌叢に影響を与える因子は様々。「カオスから抜け出すための因子」として中村准教授らが注目するのが、パネト細胞とパネト細胞が分泌するαディフェンシンだ(出所:中村准教授の資料、または資料をもとにBeyond Health作成。以下注記のないものは同)
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図2●「パネト細胞」と「αディフェンシン」
図2●「パネト細胞」と「αディフェンシン」
小腸組織は、細かいひだの絨毛(じゅうもう)と、くぼんだ部分の「陰窩(いんか)」で構成される。陰窩の基底部には小腸にだけ存在する「パネト細胞」がある。パネト細胞は腸管内に病原体や食成分が入り込むとそれを認識、抗菌ペプチドである「αディフェンシン」を素早く分泌し、病原体を殺菌する
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