国立がん研究センター東病院は、リキッドバイオプシーによる個別化医療の実現を目指す新プロジェクト「CIRCULATE-Japan(サーキュレートジャパン)」を始動した。“見えないがん”を対象に、世界最大規模の医師主導国際共同臨床試験を実施する。2020年6月10日に開催した記者会見で明らかにした。

国立がん研究センター 築地キャンパスとオンラインで開催された記者会見の様子(写真:オンライン会見の画面キャプチャー)

 リキッドバイオプシーとは、血液などの体液を使って、患部から直接組織を採取する生検の代わりにがんを検出する技術。今回のプロジェクトで国際共同臨床試験を実施する対象は、根治的外科治療を予定しているステージⅡ~Ⅳの大腸がん(結腸・直腸がん)患者約2500人。国内と台湾の約150施設の協力のもとで実施する。

 国立がん研究センターでは、かねて個別化医療の実現を目指した研究を実施しており、2015年からはがんゲノムスクリーニング事業「SCRUM-Japan」に取り組んできた。切除困難な固形がんの患者を対象に遺伝子異常を調べるプロジェクトである。これまでに8つの新薬と9つの体外診断薬の薬事承認を取得している。

 今回のCIRCULATE-Japanも個別化医療の実現を目指しているが、その対象が異なる。SCRUM-Japanの対象は切除不能なステージⅣ期の固形がん、いわゆる“見えるがん”だ。これに対して、CIRCULATE-Japanは、根治的外科治療を受けた後に、患者の体内に残存している可能性がある“見えないがん”を対象にする。ただし、研究自体はSCRUM-Japanの基盤を活用して進めていくという。

国立がん研究センターが行うプロジェクトの全体像(出所:吉野孝之氏の発表資料)

米Natera社の高感度遺伝子解析技術「Signatera」を活用

 従来、大腸がんの手術後には、病期(ステージ)から推定されるリスクに応じて、再発を予防するための術後補助化学療法が標準的に行われてきた。しかし、病期に応じたリスク推定だけでは、患者によっては薬の効果が十分に発揮できなかったり、薬の副作用が残ってしまったりすることが課題だった。特に、「手足のしびれを感じる抹消神経障害が後遺症として残ることが問題だ」と国立がん研究センター東病院 消化管内科長の吉野孝之氏は言う。

 そこで、今回のプロジェクトでは、病期から推定されるリスクではなく、患者ごとの術後再発リスクを評価し、個別化医療を実現することを目指している。「再発リスクに応じた術後化学療法を行うことで、より最適な医療を提供したい」と国立がん研究センター東病院 院長の大津敦氏は意気込む。例えば、再発リスクの高い人はリスクに応じた強さの抗癌剤を使って術後補助化学療法を行い、再発リスクが低い人には不要な治療を行わないといった個別化医療を想定している。

CIRCULATE-Japanの概要(出所:国立がん研究センター)

 術後にがんが再発する要因になっているのが、原発巣を切除した後も“見えないがん”として体内に残存する可能性がある術後微小残存病変(MRD)である。ただし、現在の画像診断技術や腫瘍マーカー検査ではMRDを検出することはできず、無再発と判断されてしまう。

 そこで今回着目したのが、血中循環腫瘍由来DNA「ctDNA」だ。ctDNAは、血液に含まれていなければ再発リスクが低く、含まれている場合は再発する可能性が高いとされている。ctDNAの有無をモニタリングすることで、患者個別の再発リスクを予測しようと考えた。

 ctDNAと再発の関係は、これまでにいくつかの報告がされているが、ctDNAが検出されれば必ず再発するかどうかはまだ分かっていない。そのため、ctDNAと再発の関係も今回の研究で追求していきたい考えだ。

 具体的には、術後2年間、患者の血液中にctDNAが含まれているかどうかを米Natera社が開発した高感度遺伝子解析技術「Signatera(シグナテラ)」によって定期的にモニタリングする。ctDNAが検出されなければ術後化学療法を行わずに経過観察し、ctDNAが検出された場合はその時点から速やかに術後化学療法を開始する。

 Signateraによる検査では、手術で取り出した患者の腫瘍の遺伝子異常をもとに、約16の遺伝子を標的とする患者ごとの検査試薬を作成する。これを使って、血液中にctDNAが含まれているかどうかを次世代シークエンサー法で解析することができる。

 既に2020年5月8日からレジストリ研究の登録を開始しており、2030年3月31日までの実施を予定している。「どういう患者がどのタイミングでctDNA陽性となるのかなどをスクリーニングしていきたい」と国立がん研究センター東病院 消化管内科 医長の谷口浩也氏は意気込む。

他のがんについても、「リキッドバイオプシーを術後治療戦略に活用」

 さらに、術後1カ月時点でctDNAが検出されなかった患者1240人を、従来の標準的治療である術後補助化学療法を行う群と、経過観察を行う群に分け、比較する試験も同時に登録を開始するという。これによって、ctDNAが検出されない患者への術後補助化学療法のメリットが示されなければ、再発リスクの低い患者には術後補助化学療法を省略できる可能性がある。

 現在、術後の患者には3カ月ごとにCT検査を実施し、再発していないかをモニタリングしている。CIRCLATE-Japanでは、このCT検査を行うタイミングで血液検査を実施する予定だ。

 そのため、ctDNAを対象にした血液検査とCT検査について、再発を捉える正確性や素早さなども比較できる可能性がある。もしも、ctDNAが検出された患者だけが再発することが確かめられれば、「術後CT検査も不要になるかもしれない」と谷口氏は見ている。検査にかかるコスト削減も期待できるかもしれない。

 今後は、大腸がんだけでなく他のがんについても、「リキッドバイオプシーを術後治療戦略に活用していきたい」と吉野氏は展望する。

(タイトル部のImage:monsitj -stock.adobe.com)